Você joga novamente na pele de Ethan Thomas, que, após os eventos de Condemned: Crime Origins, vem lutando contra seus demônios internos e apresentando um comportamento bastante agressivo. O ex-investigador, entretanto, é chamado de volta ao cargo para investigar o sumiço de seu antigo parceiro, e acaba entrando de cabeça em uma aventura ainda mais assombrosa que anterior.

Em Condemned 2: Bloodshot, o cenário cumpre um papel fundamental na jogabilidade. É possível desde arrancar um cano solto e utilizá-lo como arma até simplesmente empurrar a cabeça de um de seus adversários contra um aparelho de TV. Há ao todo mais de 30 armas de contato que vão de tijolos a porretes, além de mais de dez armas de fogo.